甲基化的记忆（DNA Methylation）

Fri, 10 Dec 2021 00:00:00 +0000

癌症基因组图谱计划画出了癌症的基因组地图，但知道了地图不等于找到了路。基因会突变，这事大伙都知道——一个个碱基发生替换、缺失、插入，细胞就慢慢走向失控。但很多人不知道的是，基因本身没变，表达的方式也能出问题。这就是表观遗传学干的事。

Cytosine methylation in mammalian DNA is regarded as a key epigenetic modification controlling essential processes such as imprinting, silencing of retrotransposons and cell differentiation.

甲基化是表观遗传最经典的一种修饰。DNA还是那串DNA，但上面多了一些甲基基团，原本能打开的基因就被关上了。反过来也一样。正常细胞通过甲基化来保持身份——肝细胞记得自己是肝细胞，神经元记得自己是神经元，靠的就是这套表观遗传的记忆系统。

问题是，这套系统在癌症里被打乱了。癌细胞不仅有基因突变，还有异常的甲基化模式——本该沉默的基因被打开，本该活跃的基因被关上。乳腺癌尤其典型，不同亚型的乳腺癌有不同的甲基化指纹。

SOX2就是一个典型的例子。

SOX2 is normally expressed in embryonic stem cells and neural progenitor cells, where it maintains self-renewal. DNA methylation in the SOX2 promoter and enhancer regions functions as an epigenetic switch, which forces cells to activate multiple differentiation pathways.

这个基因在胚胎干细胞里是主角，负责维持干细胞的自我更新。正常成人的组织里它基本不表达，细胞分化了，不需要它了。但研究者发现，在约43%的基底样乳腺癌里，SOX2异常激活了。肿瘤组织中的SOX2启动子甲基化水平比正常组织低，拷贝数却增加了——双重推动下，这个转录因子开始在癌细胞里疯狂表达，直接激活CYCLIN D1，驱动细胞加速增殖。

The downregulation of SOX2 by RNA interference decreased the tumorigenic phenotype in the lung, breast and ovarian cancers.

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