一个临床医生和一个统计师在走廊里相遇。
“这个试验需要多少人？” 医生问。
“那要看你想证明什么。” 统计师说。
“证明药有效啊。”
“多少算有效？”
医生想了三秒，给了一个数字。统计师在脑子里跑了一遍公式，又给了一个数字。
这场对话每天都在发生。但它底下藏着的逻辑，远比一句"样本量不够"要复杂。样本量估计（sample size estimation）不是在报表里填一个数字，而是把整个试验设计写成一个等式——然后把你的预算、你的野心、你愿意承担的犯错概率，全部扔进这个等式的一边，看另一边跳出多少 N。
你手里的钱（N），去赌一个可以承受的错误概率（α 和 β）。问题是，这场交易里有太多人想偷你的 N：脱落率（dropout rate）、多重比较（multiplicity）——你每防住一个，就得加点钱。
四种关系，四种方程
在开始之前，先搞清楚我们到底想证明什么。
临床上常见的比较设计有四种，英文标准名称写在这里，因为中文翻译常常混用：
- Superiority trial（优效性试验）：证明 A 比 B 好。
- Non-inferiority trial（非劣效性试验）：证明 A 不比 B 差太多，差在可接受范围内。
- Equivalence trial（等效性试验）：证明 A 和 B 在某个范围内等效。
- Bioequivalence study（生物等效性研究）：证明仿制药和原研药在药代动力学参数上等价。
四种关系的数学表达各不相同，公式也因此不一样。
先讲最常见的 superiority trial。另外三种的逻辑差异主要在界值（margin）的设定上，原理相通，本文不展开。
两类错误：你可以犯错，但不能白犯错
这是整个样本量估计的理论地基。如果这块没理解，后面的公式就是一堆符号。
Type I error (α)
也叫 significance level（显著性水平）。
定义：$H_0$ 为真时，你错误地拒绝了 $H_0$。
翻译成人话：药其实没用，但你的数据"看起来"像是有用。你被数据骗了。
典型值是 0.05（双侧，two-sided）。也就是说，你愿意接受在 20 次试验里被数据骗 1 次的概率。
（我自己学到这里的时候，总觉得 0.05 是个任意的数字——为什么不是 0.04 或 0.06？后来才明白，它确实是任意的。Fisher 当年说"it is convenient to take this point as a limit"，翻译过来就是"我觉得这个数字挺方便"。方便而已。）
Type II error (β)
定义：$H_1$ 为真时，你错误地没有拒绝 $H_0$。
翻译成人话：药真的有用，但你的数据没检测出来。你把一颗好药扔了。
典型值是 0.2。这个数字更像是一种行业的默契——愿意接受 20% 的概率遗漏真实效应。
Power (1 − β)
也叫 statistical power（统计效能）。
定义：当真实效应存在时，试验检测到它的概率。
Power = 0.80 意味着如果药真的有用，你有 80% 的把握用数据证明它有用。剩下 20% 是你主动选择的"错过了"。
直觉上，α 是你"宁可错杀"的容忍度——你怕把没用的药当成有用。β 是你"宁可放过"的容忍度——你怕把有用的药当成没用。这两个恐惧是对抗性的：想把 α 压得更低，N 就得涨；想把 power 推得更高，N 也得涨。
你在同时对抗两种恐惧。而恐惧的货币单位，是 N。
用两个正态分布来直观理解：$H_0$ 下的分布（假设效应为 0）和 $H_1$ 下的分布（假设效应为 δ）。α 是你在 $H_0$ 分布尾巴上划掉的那一块面积；β 是你在 $H_1$ 分布上被 $H_0$ 的拒绝线"吞掉"的那一块面积。两块面积都要小，唯一的办法是把两个分布拉远——要么增大 δ，要么增大 N。δ 是天生的（效应量不由你定），所以 N 成了你唯一能拧的旋钮。
影响 N 的那些参数
现在把参数一个一个拉出来。
Effect size（效应量）
记为 δ。英文标准叫法是 clinically meaningful difference，或者 minimum clinically important difference (MCID)。
这不是"真实效应有多大"——因为真实效应你不知道。这是"你希望在样本中检测到的临床上最小的有意义差异"。
举个例子：降压药的 MCID 可能是收缩压下降 5 mmHg。如果你设 δ = 2 mmHg，N 会大到让你破产；如果你设 δ = 20 mmHg，N 会小到连你自己都不信。所以 δ 的设定本质上是一个临床判断，不是统计判断。
Standard deviation (σ)
结局指标的变异程度。通常来自文献或 pilot study（预试验）。
σ 越大，N 越大。这个直观：数据越嘈杂，你需要越多的耳朵才能听见信号。
Allocation ratio（分配比）
试验组与对照组的样本比例，最常见 1:1。在某些情况下可以调整——比如试验组药物很贵，你希望在保证 power 的前提下减少试验组人数——但代价是总 N 会变大。
Hypothesis type
双侧检验（two-sided test）还是单侧检验（one-sided test）。双侧更保守，也是监管机构的默认选择。除非你有非常充分的理由只用单侧。
连续结局的公式推导
对于两独立样本 t 检验（two independent samples t-test），连续结局（continuous outcome），每组所需样本量为：
$$N_{per\_arm} = \frac{2(z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta})^2 \sigma^2}{\delta^2}$$其中：
- $z_{1-\alpha/2}$：双侧显著性水平对应的标准正态分位数（α = 0.05 时，$z_{0.975} = 1.96$）
- $z_{1-\beta}$：power 对应的标准正态分位数（β = 0.2 时，$z_{0.8} = 0.84$）
- $\sigma^2$：结局的方差（variance）
- $\delta$：效应量（effect size），即两组均值之差的期望值
这个公式的结构很清楚：分子是 $(z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta})^2 \sigma^2$，你越想"稳"（z 越大），或者数据越"吵"（σ² 越大），分子就越大。分母是 $\delta^2$，效应越小，分母越小，N 就暴增——这是一个平方反比关系。
如果 wants 把 δ 从 5 压到 2.5，N 不是翻倍，是翻四倍。
二分类结局的公式
对于两独立样本比例检验（two independent samples proportions test），二分类结局（binary outcome）：
$$N_{per\_arm} = \frac{(z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta})^2 \cdot [p_1(1-p_1) + p_0(1-p_0)]}{(p_1 - p_0)^2}$$其中：
- $p_0$：对照组的预期事件比例（expected event rate in the control group）
- $p_1$：试验组的预期事件比例（expected event rate in the treatment group）
- $p_1 - p_0$：两组率差（rate difference），即 δ
二分类结局有一个隐藏陷阱：方差 $p(1-p)$ 在 p = 0.5 时最大。如果你不知道事件率大概是多少，保守策略是按 0.5 算——但这样 N 会大得离谱。所以 pilot study 对于估计 p 至关重要。
我第一次手算二分类样本量的时候，把 p₀ 随便写了个 0.1，p₁ 写了个 0.05，出来的 N 看起来还挺温柔。后来老板看了一眼说"你这 p₀ 哪来的？"。我说"估计的"。他说"依据？"。我没说话。
pilot 数据或者系统综述（systematic review）是 p₀ 的唯一合法来源。拍脑袋的 p₀ 等于拍脑袋的 N。
谁偷走了你的 N：脱落率
你算好了 N = 200。开始招募。三个月后，跑了 30 个。
这就是 dropout rate（脱落率）。
更精确一点：dropout 泛指任何未完成试验的受试者，包含两种不同的退出机制——withdrawal（主动退出）和 loss to follow-up（失访，即联系不上了）。前者的数据可能还收得到一部分，后者直接蒸发。统计师对它们的态度略有不同，但在 N 的调整公式里，都算进同一个 d。
调整公式简单到让人不安：
$$N_{adjusted} = \frac{N_{planned}}{1 - d}$$其中 d 为预期脱落率。
$N_{planned} = 200$，预期 d = 20%，则 $N_{adjusted} = 200 / 0.8 = 250$。多招 50 个人。
常见脱落率参考（不同疾病领域差异很大，不要照搬）：
- 短期急性病试验：5-10%
- 长期慢性病试验（6 个月以上）：15-25%
- 肿瘤试验：可能更高，取决于终点和随访时长
脱落率的设定有一个容易被忽视的心理陷阱：统计师倾向于往高了估，给自己留安全垫；申办方（sponsor）倾向于往低了估，因为每多一个受试者都是钱。最终的数字通常是两股力量在会议上较量出来的。
统计师会说"按经验这类试验脱落率 20%"。申办方说"我们的 site 管理能力强，15% 就够了"。最后大家握手说 18%。
这个数字不是一个客观估计，是一份经过谈判的契约。药监局的审评员看到的时候，也会在心里默默加上自己的 discount。
说到底，脱落率不是"安全垫"——是你对自己执行力的诚实估计。说 10% 的脱落率，就等于说"我相信我的 site 能把 90% 的人留到最后"。如果你根本没这个信心，就不要往试验方案里写这个数字。
另一个偷 N 的人：多重比较
Multiplicity（多重性）是把安静的统计变成烧钱的战争的元凶之一。
核心直觉很简单：如果你做 20 次独立的假设检验，即使全是噪声，你期望有一次 p < 0.05。这就是 family-wise error rate (FWER)（族错误率）膨胀。
不控制多重性的后果：你设计了一个三期试验，收了主要终点（primary endpoint）和五个次要终点（secondary endpoints）。如果每个都用 α = 0.05，总的一类错误概率会远高于 0.05。等于你本来想用 5% 的门槛，结果自己偷偷把门槛加宽了。
所以需要修正。
Bonferroni correction
$$\alpha_{adjusted} = \frac{\alpha}{k}$$最保守的方法。如果有 k 个检验，把 α 除以 k。k = 5 时，每个检验用 α = 0.01。
保守的好处是稳妥——谁都挑不出毛病。坏处是 power 掉得很快。
Bonferroni-Holm procedure
逐步法。把 k 个检验的 p 值从小到大排序，第一个用 α/k，第二个用 α/(k−1)，以此类推。比 Bonferroni 稍不保守，但控制 FWER 的逻辑一样。
Hochberg procedure
另一个逐步法，方向和 Holm 相反——从最大的 p 值开始比较，如果不显著就往下走。在某些场景下比 Holm 更有 power。
Šidák correction
$$\alpha_{adjusted} = 1 - (1 - \alpha)^{1/k}$$数学上比 Bonferroni 稍精确一些，但在 k 不大的时候两者数值非常接近。
多重比较如何影响样本量？α 变小 → $z_{1-\alpha/2}$ 变大 → N 变大。
举个例子：α = 0.05 时 $z_{0.975} = 1.96$。做了 Bonferroni 调整（k = 3），α_adjusted = 0.0167，$z_{0.9917} \approx 2.39$。仅这一项，N 增加约 $(2.39/1.96)^2 \approx 1.49$ 倍。
你在和 invisible enemies 打仗。每多一个 endpoint，就多一个需要被惩罚的 α。每多一层惩罚，N 就膨胀一圈。这时候你回头看当初决定"多放几个次要终点应该没事"的自己——
像在看一个不认识的人。
附录
讲完理论，交点代码。以下是 R 和 Python 的实现。
R
# 连续结局，两独立样本 t 检验
library(pwr)
pwr.t.test(
d = 5 / 10, # effect size (Cohen's d) = delta / sigma
sig.level = 0.05,
power = 0.80,
type = "two.sample",
alternative = "two.sided"
)
# 二分类结局
pwr.2p.test(
h = ES.h(p1 = 0.30, p2 = 0.20), # Cohen's h
sig.level = 0.05,
power = 0.80,
alternative = "two.sided"
)
Python
from statsmodels.stats.power import TTestIndPower, NormalIndPower
# 连续结局
power_analysis = TTestIndPower()
n_per_arm = power_analysis.solve_power(
effect_size=5/10,
alpha=0.05,
power=0.80,
alternative='two-sided'
)
print(f"每组需要: {n_per_arm:.0f}")
# 调整脱落率
d = 0.2
n_adjusted = n_per_arm / (1 - d)
print(f"调整脱落率后每组: {n_adjusted:.0f}")
# Bonferroni 调整（假设 3 个 co-primary endpoints）
k = 3
alpha_adj = 0.05 / k
n_bonf = power_analysis.solve_power(
effect_size=5/10,
alpha=alpha_adj,
power=0.80,
alternative='two-sided'
)
print(f"Bonferroni调整后每组: {n_bonf:.0f}")
算出那个数字之后，把结果写在方案里。
IRB 会审核。监管机构会把它当成你试验的硬件参数之一。
但你心里清楚——这个数字，是你用一堆假设换来的：δ 不会比预期小，σ 不会比预期大，脱落不会比预期多，α 和 β 是你自己选的值。每一个假设都站在 N 的背上，像行李。
样本量估计不是猜一个数字，是把你对试验的所有信念——乐观的、保守的、妥协的——压缩成一个 N。
这个 N 的背后，不是"样本量够不够"的问题，而是"你敢不敢用这个数字去打一场你输得起的仗"。