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R语言：向量计算中的随机赋值陷阱
在 R 语言的数据模拟中，向量计算往往因其高效性而被广泛采用。当我们使用向量计算来模拟个体状态的演变时，如果不加注意，可能会无意间引入模式化的行为，影响模拟的随机性和异质性。
向量计算的吸引力与隐患
在 R 语言中，向量化操作比 for 循环更快，这是因为 R 的底层计算基于 C 语言优化，使得整个向量可以一次性传递给计算函数，而无需逐个元素进行解释和处理。
在根据规则来生成模拟数据时，通常优先考虑向量计算（ifelse），而非循环遍历。然而，在涉及随机赋值的情境下，向量计算可能会意外地引入“锁步”的陷阱。
天使飞过（An Angel Passed By）
应试教育影响下，中小学的体育课、活动课通常流于形式，统统变成自习课。幸运的是，出于对“自习课应该由谁支配”，以及基于学生获得成熟自主学习能力的自主管理等问题的考量，老师们逐渐把自习课的主导权交给学生。
中小学生除了浩如烟海的作业，还有永无止境的聊天话题。自习的课堂，少不了这样的场景：教室里会像集市一样吵闹，通常只有当班主任熟悉的身影出现时，又能瞬间保持安静。
自习课的“自发静默”现象
然而，有时并不需要像班主任一样的人物登场，同学们也能在极其短暂的时间内，不约而同地安静下来。像是某种概率极小的巧合，但几乎在每一个班级都会发生。这种“自发静默”的现象，颇为耐人寻味。
这便是群体心理的微妙之处。人是社会性的动物，很容易受周围环境的影响。当一个人停下喧哗，另一个人也会下意识地跟随，最终形成某种“无声的默契”。更何况，心理暗示的作用同样不可忽视——一句“老师来了”，一个示意安静的手势，足以让所有人瞬间进入“课堂模式”，仿佛条件反射般自觉安静下来。
冻结反应的相互作用
在自习课上高谈阔论，这种行为冲撞了《中小学生行为规范》。从小接受的荣辱观教育，使我们在违反纪律时产生负罪感，于是在精神上处于一种高度警觉（hypervigilance）的状态。这会让我们通过“停、看、听”（“stop、look and listen”）的方式，调动各种感官和知觉，来保持对教室外每一个“危险信号”的关注——在谈话中突然停下，不自觉地留意其他同学的反应，对周围环境的音量变化也变得更为警惕。
行为学家将这种高度紧张的状态，及表现出应对未知危险的行为趋势称为“冻结反应”（“The Freeze Response”）。社会心理学强调行为的相互影响。也就是说，我们不自觉地产生冻结反应，判断是否会陷入“危险”的同时，其他人也一样在观察着你，以便及时做出调整。
Read More →恩师的启迪：学术边缘的探索者
前言
谨以本文记即将过去的大学时光。
自认为是个记性一般的人，不管是在学习上，还是生活上。我尽量回忆那些值得被记住、被记录的事情。
以前总是不相信“好记性不如烂笔头”，不爱为了功课做笔记，也不爱在社交网络里记录自己的生活和情绪。幸好，偶然还是留下了一些“线索”，回忆起那位助我敲开学术之门的引路人。
——2019年春
在沈阳时，一位爱好金庸的友人说：“你跟你老师的故事，让我想到武侠小说里的师徒。”
——2023年秋
正文
四年级上学期的寒假来得很早。因为学分已经修完了，仅剩的一门「食品毒理学」的课程，也在圣诞节后以开卷考的形式结束。
我还是没有闲暇。刚刚结束考研笔试和期末，便回到了复习期间“恨之入骨”的图书馆。一是为了方便查阅和下载文献，另一方面，这里确实是个承载着我大多记忆的地方。
我在争取尽快完成毕业论文的草稿。虽然学院对提交初稿的期限，其实是在次年的四五月，但我没那么多时间——这是程老师在学校的最后一个学期。
第一次见到程老师，是在「生物化学」的课堂上。
Read More →Needleman-Wunsch算法：动态规划的智慧
当我们谈论序列比对（sequence alignment）时，实际上是在解决一个经典问题：如何将两段序列尽可能“对齐”，以揭示它们之间的相似性？这其中既有科学家的生物学直觉，也离不开精妙的算法设计。今天，让我们聚焦于比对算法的基础，并用一个直观的例子，深入了解Needleman-Wunsch算法这颗动态规划中的明珠，将矩阵的分值转化为真正的比对结果.
序列比对的核心问题：从字符到序列的最佳对齐
在进行序列比对时，我们通常需要回答以下三个问题：
- 序列间的相似性如何量化？（使用打分矩阵定义匹配、错配和缺口的得分）
- 什么是最佳比对？（得分最高的对齐方式）
- 如何有效找到最佳比对？（算法）
比对算法就是解决第3个问题的核心工具。对短序列，可以尝试列举所有可能的对齐方式，但随着序列变长，这种暴力方法的计算量会呈指数增长，显然无法处理实际问题。Needleman-Wunsch算法的提出，完美解决了这一难题。
动态规划的智慧：将大问题拆解为小问题
动态规划的核心思想是“化整为零”：将一个复杂问题分解为许多小问题，通过解决这些小问题，逐步得出大问题的答案。
在Needleman-Wunsch算法中，序列比对的问题被表示为一个比对表（矩阵）。我们通过“填表”的方式，逐步找出最佳比对。
Needleman-Wunsch算法的步骤：一步步填出比对表
Step 1: 初始化比对表
假设我们有两段DNA序列： Sequence1：GATTUACA 和 Sequence2：GCATTACG。
我们建立一个比对表，行对应 Sequence1（纵向排列），列对应 Sequence2（横向排列）。
Read More →Recent Posts
药物警戒：从《众病之王》谈药物滥用的警示
再读《众病之王》一书，颇多感慨。此书述癌症治疗之历程，情节悲壮，既叙科学突破之辉煌，又警示人类对未知领域探险时的误判与代价。其中，对化疗药物VAMP（长春花生物碱、甲氨蝶呤、巯基嘌呤等）滥用所致毒性反应之描述，尤为深刻，让人不禁思考：药物，救命良方抑或伤身利刃，其分界如何厘清？
药物滥用的教训
《众病之王》记述20世纪50年代，化疗药物被寄予厚望，尤其是VAMP联合用药在某些白血病患者中展现出显著疗效。然而，这些药物靶向细胞增殖，虽抑制了癌细胞，却也不可避免地伤害到正常快速分裂的细胞，如骨髓、肠上皮与毛囊细胞。剂量稍有不慎，即引发严重副作用，譬如重度免疫抑制、出血性肠炎，甚至患者因治疗本身而亡。
当时，科学家与医生的意图虽为善，然医学技术与知识尚未成熟，对药物剂量、代谢路径及长期毒性缺乏系统了解。此种滥用药物的后果，令我们不得不正视药物本身的“双刃剑”属性：救人与伤人，仅在一念之间。
药物警戒与现代医疗
正因有此历史教训，人们越来越关注药物使用的安全问题。
药物警戒（pharmacovigilance）起源于1961年的"反应停"事件，随后作为一门学科逐渐兴起，意在对药物使用过程中的风险进行监测、评价与控制。药物警戒的核心任务，可总结为以下几点：
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监测不良反应：通过收集患者使用药物后的不良反应报告，分析其中规律与风险因素，揭示潜在问题。
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评估风险与收益：每一种药物都可能伴随副作用，而药物警戒需衡量这些风险是否被其临床益处所抵消。
GXP标准：药品研发与商业化的安全准则
良好操作规范（Good x Practice，GXP）是一套在药品研发和商业化过程中应用的规章、指南和行业标准，涵盖以下四大规范：
- 药物非临床研究质量管理规范（Good laboratory practice，GLP）、
- 药品临床试验质量管理规范（Good clinical practice，GCP）、
- 药品生产质量管理规范（Good manufacturing practice，GMP）、
- 药物分销质量管理规范（Good distribution practice，GDP）。
这些规范旨在确保药物的安全性和有效性，尽管这一目标在实践中并不总是得以实现。
GXP的发展是对不当科学操作、医疗事故和侵犯人权等事件的反应并受到媒体的关注。为此，人们拟定了一系列道德准则和规章，这些准则和规章随着时间推移不断演变。四大良好操作规范的内容相似，包括独立监督、书面规程、变化控制以及规范的文件管理。
在美国，GXP的要求由FDA通过规章和指南进行管理，这些规章和指南通常不规定具体步骤，而是允许公司按照自己的方法达到要求。在某一行业中，这些要求往往有行业标准作为遵守的标准或惯用的操作规程。例如，ICH-GCP主要关注临床试验前的准备、受试者权益保障、试验方案、研究者职责、申办者职责、数据管理与统计分析等方面。其发展趋势是加强监管、提高临床试验质量、保护受试者权益。在药品研发和商业化过程中，GXP的依从性检查至关重要。在美国，FDA会对相关企业的组织结构、人员、设备、实验室设施、实验方法、记录、报告、质量保证和质量控制等方面进行检查。这些检查确保了企业在遵循GXP标准的同时，也确保了药品的安全性和有效性。
Read More →医疗器械与特殊食品的监管
医疗器械的监管
为了确保医疗器械从研发、生产到市场后的全程监管，需要建立详细的法律法规和细致的管理程序，以及全面的医疗器械监管体系。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在这一过程中起到了关键作用。通过设立多个中心和办公室，确保国产和进口医疗器械的安全、有效和标签的真实性。
医疗器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）和监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）是负责医疗器械监管的两个核心部门，CDRH负责制定和执行相关标准和规范，ORA负责现场检査。《联邦食品、药品与化妆品法》及其修正案为医疗器械的监管提供了法律依据，明确了监管机构的职责，并对医疗器械的分类、临床试验和上市后的监管提出了具体要求。
美国还是最早对医疗器械实行分类管理并制定详细分类原则的国家，根据产品的潜在风险，医疗器械被分为三个类别，每种类别对应不同的监管要求。临床试验的医疗器械豁免（Investigational device exemption，IDE）制度促进了新医疗器械的发明和开发，制造商在临床研究启动前获得FDA的批准，并对研究过程进行监控。临床试验分为三个层次，根据风险程度进行不同的管理。
生产管理方面，美国实施了医疗器械质量体系规范（Quality System Regulation，QSR），也就是医疗器械的GMP，要求厂商建立完整的质量管理体系。此外，还对医疗器械制造厂商和最初进口商进行机构注册，确保所有医疗器析符台FDA的规定。
Read More →药品监管机构的 AI 日志
全球药品监管体系在不同的国家和地区表现出各自的特色和优势。发达国家通过多层次的组织结构和职能划构建起了一个全面、高效的药品监管体系。这些机构在确保药品安全、有效运作的同时，也促进了药品研发和创新，为理解和全球药品监管体系提供了重要参考。
美国食品药品监督管理局
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA），可以说是美国药品监管的超级大佬，不仅管药，还要操心食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械和诊断用品。这个庞然大物坐拥超过17000名员工，总部设在华盛顿特区和马里兰州的罗克维尔城。总部和分区各有分工：总部掌握最终决策权，负责审批药品；而那些分布在全国的区所和工作站，则负责检查和确认数据的真实性以及是否符合GMP和GLP的要求——是的，他们是FDA的“眼线”和“实干派”。
FDA的组织架构也不含糊，分为七大中心和两大办公室，各自管着一摊事儿。比如药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER），这是那个让你新药梦成真或破碎的地方。他们审核你的上市申请，研究你的标签和说明书，还会帮你定生产标准。另一方面，医疗器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）是医疗器械的守护神，确保医生和患者手里的器械不仅有用，而且安全。他们还通过推进所谓的“监管科学”来让整个行业的规矩更统一、更透明——当然，这对从业者来说有时候是福音，有时候是噩梦。
Read More →CDRH 某个无趣得让人打哈欠的星期三
7:45 AM 到办公室的时间早得我想直接冲咖啡机哭诉。CDRH的任务很重要，确实如此，但重要的任务也可以是无聊的。今天的工作是检查一堆510(k)提交资料，这意味着我要阅读100多页长得像本科实验报告的文档，确保医疗器械的申报材料齐全，还要判断它们是否符合一堆晦涩的法规。问题在于，有些申请就像是在玩“医疗器械名词拼接游戏”。“高科技镀钛支架结合抗菌纳米涂层的创新技术”听起来很炫酷，结果文件里真正的“创新”居然是：把支架的尺寸改小了0.2毫米。
药事法规与框架
药事法规是调整药品研制、生产、流通、使用和监管等环节的法律规范，其目的在于确保药品的安全、有效和经济合理。药事法规通过法律手段管理药品供应，确保药品的安全有效，维护公众健康。在药品研发阶段，药事法规指导新药的申报和审批；在生产和流通阶段，制定标准化的生产流程和规定；在药品使用阶段，提供用药指导和建议。
药品管理的法律框架
药事法规的基本框架涉及法律效力层级和文件体系。各国药事法规所呈现的文件体系各不相同，但主要內容分为具有法律效力的成文法、判例及司法解释等。美国、欧盟、英国和加拿大等国家的药事法规体系各具特点。美国联邦制定法按单行法会期法、法典和法典注释四种方式颁布，而欧盟药事法规分为基本法和二级法，包括条例、指令、决议和建议。加拿大的药事法规体系包括法、规章和指南文件，其中法由议会制订，规章由法指定的部门发布，指南文件则是具体管理部门对某一具体事件的指导性意见。
Read More →当混淆因素隐匿于幕后：因果关系的困与解
基本问题
所谓混淆因素，指的是与处理（treatment）及结果（outcome）皆有联系之变量。若不予控制，易致偏差，令我们所得结论非因果关系之实，乃混淆所致之假象。然而，倘若混淆因素不可观测（unobserved confounding），我们又该如何在未知中求解因果？
界限估计
当我们不能妄断“unconfoundedness”的条件成立，则需要借助弱假设，推导出因果效应的区间（interval）估计。这类方法一般依赖部分识别（partial identification）之思想，亦即在无法完全排除混淆时，通过宽泛但合理的假设，限定因果效应的可能范围。
如 Bounding methods 并不假设完全无混淆（unconfoundedness），而是假设混淆的影响在某特定范围内。借此，我们可以得出一个因果效应的上下界，而非唯一值之估计。这种思路可以在不严苛的假设之下，仍提供有意义的推断。
Read More →“The Law of Decreasing Credibility: the credibility of inference decreases with the strength of the assumptions maintained.”
无师之堂，寂静如此？原来是天使飞过
背景
吾辈少年时，亦曾有过此等经历。无师之堂，喧嚣如市；忽闻足音，鸦雀无声。然则，更有趣者，乃是在无师之时，喧闹之堂亦能转瞬寂静。此中缘由，颇值得深思。吾称之为，“自发静默现象”。
群体默契与心理暗示
人皆为群居动物，易受周围环境影响。当一人起立，众人皆随之，此乃人之本性。若课堂中有一二学子率先安静下来，则其他人亦会不自觉地效仿，进而形成一种“群体默契”。
此外，暗示之力亦不可小觑。一句“先生来了”，一个示意肃静的手势，皆能引发学子们的心理暗示，使之产生条件反射，迅速安静下来。
复杂系统理论
吾等课堂，可视为一复杂适应系统。学子们即为系统中的个体，彼此互动，共同营造课堂氛围。当先生出现，或有学子率先住嘴，则其他学子亦会随之行动，此乃“从众心理”之显现，亦是复杂适应系统中“涌现”现象之体现。而课堂氛围之变化，亦是系统对内外环境变化之适应。
那么，何谓复杂适应系统？即是由众多相互作用、不断适应的个体所组成的系统。此类系统中，个体之间并非孤立存在，而是通过种种联系紧密相连，共同构成一个有机整体。而个体在与环境及其他个体互动过程中，不断学习、进化，从而使整个系统呈现出动态平衡和自组织的特性。
何谓涌现？系统整体所表现出的性质，并非个体之简单叠加，而是由个体之间相互作用所产生之新性质。如蚁群之智慧，并非单个蚂蚁所具备，而是由无数蚂蚁协同合作所产生。
Read More →敏感性分析：衡量因果推论之稳定性
敏感性分析（sensitivity analysis）乃衡量因果推论之稳定性所用。当研究中存有不可观测混淆因素时，结论或受此影响而失真，敏感性分析可助吾等评估此种未知因素对估计因果效应之干扰程度。今撰此小文，略述其要义。
基本原理
敏感性分析旨在通过设定不同假想情境，量化未观测混淆之潜在影响。其核心在于引入两个参数：一为混淆因素对处理（treatment）的影响，二为混淆因素对结果（outcome）的影响。通过调整此等参数之值，吾辈可模拟不同程度之混淆，并观察因果效应估计之变化。
若吾等发现某结论在较大范围之参数变动中仍保持稳健，则可对所得推断更有信心；反之，若结论在微小假设变化下便剧烈波动，则应审慎看待，或重新考虑所用之假设。
Read More →孟德尔随机化：解开因果关系的遗传密码
在因果推论之研究中，科学家们常面临一关键挑战：如何确定某一因素（如特定药物或生活习惯）是否真正引发了所观察之结果（如疾病发生或健康改善）。传统观察性研究虽能揭示两变量间之关联，但难以区分因果关系与混淆因素之影响，故难以得出明确之因果结论。
孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）乃一新兴之流行病学研究方法，利用遗传信息以推断暴露因素与疾病结局间之因果关系。
工具变量：因果推论之利器
工具变量（instrumental variables, IV）是计量经济学的三板斧之一，用于解决普通最小二乘法（OLS）中的内生性问题。简言之，自变量与误差项间存在相关性，致使无法准确估计因果效应。
若想研究吸烟（$T$）是否会导致肺癌（$Y$），一个直接的方法是比较吸烟者和不吸烟者的肺癌发生率。但此法的问题在于，吸烟者和不吸烟者在很多方面都存在差异，比如社会地位、教育水平和健康状况等。致使混淆吸烟与肺癌间之因果关系。工具变量为解决混淆因素不可观测时之良策。
Read More →局部平均处理效应：精准刻画的智慧
局部平均处理效应（Local Average Treatment Effect, LATE）是解决工具变量（instrumental variables, IV）分析中“异质性”问题的重要概念，尤其在处理效应并非全体受试者均一致之时，LATE 能准确捕捉那些响应工具变量之人群的因果效应。其所估计者，并非总体平均处理效应，而是仅针对那些遵从工具变量之个体（即“遵从者”）的平均处理效应。
样本的分层
如果将医生的处方作为工具变量 $Z$，是否遵从处方服用药物为 $T$，则可以将样本分为“遵从者”（Compliers）与“非遵从者”（Defiers）组，并对这两组个体之潜在结果进行比较。
$$ \begin{aligned} T(1) \triangleq T(Z=1)\\\ T(0) \triangleq T(Z=0) \end{aligned} $$来表示对 $Z$ 进行干预时获得的处理 $T$，所有样本可以分为以下 4 种类型：
- Compliers: $T(1)=1$ and $T(0)=0$
- Always-takers: $T(1)=1$ and $T(0)=1$
- Never-takers: $T(1)=0$ and $T(0)=0$
- Defiers: $T(1)=0$ and $T(0)=1$
其中，遵从者与非遵从者是否接受处理完全取决于工具变量。
而 Always-takers 和 Never-takers 是否接受处理则与工具变量无关。例如，根据自己意愿，而不按处方用药者。
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