メチル化の記憶（DNA Methylation）

Fri, 10 Dec 2021 00:00:00 +0000

がんゲノムアトラス（TCGA）計画は、がんのゲノム地図を描き出した。しかし、地図がわかっても道がわかるわけではない。遺伝子が突然変異を起こすことはよく知られている——塩基の置換、欠失、挿入が積み重なり、細胞は徐々に制御不能へと向かう。だが、あまり知られていないのは、遺伝子そのものは変わらずとも、発現のしかたに異常をきたしうるということである。これがエピジェネティクスの領分である。

Cytosine methylation in mammalian DNA is regarded as a key epigenetic modification controlling essential processes such as imprinting, silencing of retrotransposons and cell differentiation.

メチル化はエピジェネティクスにおける最も古典的な修飾である。DNAは同じDNAのままだが、その上にメチル基が付加されることで、本来は開くはずの遺伝子が閉じられてしまう。逆もまた然りである。正常な細胞はメチル化によって自らのアイデンティティを保っている——肝細胞は自らが肝細胞であることを記憶し、ニューロンは自らがニューロンであることを記憶する。それを支えているのが、このエピジェネティックな記憶システムなのである。

問題は、このシステムががんでは乱されてしまうことである。がん細胞には遺伝子変異だけでなく、異常なメチル化パターンも存在する——本来は抑制されているはずの遺伝子が活性化し、本来は活性化しているはずの遺伝子が抑制される。乳がんは特に典型的で、サブタイプごとに異なるメチル化の指紋を持つ。

SOX2はその典型例である。

SOX2 is normally expressed in embryonic stem cells and neural progenitor cells, where it maintains self-renewal. DNA methylation in the SOX2 promoter and enhancer regions functions as an epigenetic switch, which forces cells to activate multiple differentiation pathways.

この遺伝子は胚性幹細胞において主役を担い、幹細胞の自己複製能を維持している。正常な成人組織ではほぼ発現しておらず、細胞はすでに分化を終えてSOX2を必要としない。しかし研究者らは、基底細胞様乳がんの約43%においてSOX2が異常活性化していることを見出した。腫瘍組織ではSOX2プロモーターのメチル化レベルが正常組織よりも低く、一方でコピー数は増加していた——この二重の推進力により、この転写因子はがん細胞内で過剰に発現するようになり、CYCLIN D1を直接活性化して細胞増殖を加速させる。

The downregulation of SOX2 by RNA interference decreased the tumorigenic phenotype in the lung, breast and ovarian cancers.

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メチル化の記憶（DNA Methylation）